Los hospitales de la Edad Media no se correspondían con lo que hoy en día se entiende por tal. El Heilig-Geist era una institución polivalente, una especie de «centro mixto». Aquí vivían peregrinos y personas sin hogar, extranjeros y pobres, ancianos y también enfermos, aunque estos últimos eran más bien una minoría. Por lo tanto, su cuidado no era la prioridad. Probablemente, la planta baja estaba reservada a los hombres, mientras que las mujeres se alojaban en la planta superior.

Dado que la caridad pública en aquellos tiempos era un asunto puramente eclesiástico, el cuidado de los internos estaba en manos de la cofradía del Espíritu Santo. A ella pertenecían tanto hombres como mujeres que habían hecho votos monásticos y se habían comprometido a servir al Espíritu Santo durante toda su vida (Dr. Ludwig Falck).

La ubicación especial del edificio, que en el siglo XIII sobresalía por la mitad de la muralla de la ciudad en el lado del Rin, permitía a los que llegaban tarde entrar en el hospital por la puerta este, incluso después del cierre de las puertas de la ciudad.

Esta costumbre se mantuvo más tarde, tras el traslado de la muralla de la ciudad, a través de una pequeña puerta en su lado sureste. El peculiar trazado de la muralla obligaba a los guardias que patrullaban a pasar por una puerta en la planta superior del hospital en su camino desde la Torre de Hierro hasta la Puerta de los Peces, para poder volver a la muralla a través de otra puerta.

Ya en 1244, la administración del hospital pasó a manos de la ciudad, que ya era libre, pero con la pérdida de la libertad de la ciudad en 1462 volvió a manos de la Iglesia, que convirtió el edificio en una residencia de ancianas. Bajo los nuevos antiguos señores, el edificio fue parcialmente remodelado en su interior a finales del siglo XV, en el periodo gótico tardío. Las ventanas románicas fueron sustituidas por altas ventanas góticas.

En 1804, los franceses ordenaron el cierre de los antiguos hospitales de Maguncia. Posteriormente, el hospital Heilig-Geist-Spital se utilizó para diversos fines, incluso como almacén y para clases de gimnasia.

En 1863, la cervecería Brey'sche Aktien-Brauerei abrió por primera vez un restaurante en él. En ese momento, el hospital era propiedad de la comunidad católica alemana, que celebraba sus servicios religiosos en la planta superior del edificio. En 1888 fue vendido a la cervecería Mainzer Aktienbrauerei.

Durante el ataque aéreo de la fuerza aérea británica sobre Maguncia el 27 de febrero de 1945, todo el centro de la ciudad quedó en llamas. También el Heilig-Geist se incendió. Sin embargo, los daños fueron limitados. Los mayores daños se produjeron en el tejado, que pudo reconstruirse poco después del final de la guerra.

En la década de 1950, la iglesia Heilig-Geist era un popular salón de baile. A partir de 1975, una restauración dejó al descubierto el hospital, que en los siglos anteriores había sido considerablemente ampliado y reformado, sobre todo en el lado del Rin.

Sin embargo, en el intento de devolver el edificio a su estado románico original, también se eliminaron los elementos góticos tardíos de la estructura exterior, incluidas las ventanas con tracería.