Mogontiacum fue un lugar de gran importancia en la Antigüedad romana. El origen de la ciudad fue el campamento legionario, el castrum, situado en un lugar estratégico en la colina frente a la desembocadura del Meno. Dos legiones se estacionaron aquí para conquistar el norte de Germania bajo el mando supremo de Druso, hijastro del emperador Augusto. Se construyó otro campamento cerca de Weisenau, probablemente cerca de un asentamiento celta que llevaba el nombre del dios Mogon. Este fue el patrón del campamento y, más tarde, de la ciudad. Mogontiacum se

convirtió rápidamente en el centro militar y, posteriormente, también civil de la región. Los emperadores utilizaron Maguncia repetidamente como cuartel general en sus campañas bélicas. A raíz de la presencia de unos 12 000 soldados, se fundaron asentamientos de artesanos y comerciantes cerca de ambos campamentos. Poco a poco fueron surgiendo diferentes puertos a orillas del Rin. Los habitantes construyeron todos los edificios típicos de una ciudad romana: templos, foros, viviendas sencillas y villas urbanas para los ciudadanos acomodados, monumentos a los dioses y termas. Fuera de los asentamientos se desarrollaron vías funerarias. Un puente fijo conectaba Maguncia con el pequeño puesto avanzado de Kastel, a la derecha del Rin, ya desde el año 27 d. C. En el siglo I también se construyó el teatro con 10 000 localidades.

Tras los disturbios del año de los cuatro emperadores 69/70, se reconstruyó el campamento en piedra. Se construyó la conducción de agua romana, que transportaba agua dulce desde Finthen hasta el campamento de la legión a lo largo de 9 kilómetros. Antes del año 90, Maguncia se convirtió en la capital de la nueva provincia de la Germania Superior.

El apogeo de la ciudad duró más de dos siglos, hasta que, finalmente, en el siglo III, las incursiones germánicas hicieron cada vez más inseguras las fronteras del Imperio, el Limes. Alrededor del año 250 se construyó una muralla de piedra que, en años posteriores, rodeó varias veces un territorio cada vez más pequeño. En el año 368, el príncipe alemano Rando devastó la ciudad, y en el 406 lo hicieron por segunda vez las tribus de los vándalos, los suevos y los alanos. Su ataque afectó gravemente a la ciudad y marcó el inicio de la decadencia de la Maguncia romana.