W starożytności rzymskiej Mogontiacum było miejscem o ogromnym znaczeniu. Początki miasta sięgają obozu legionowego, castrum, położonego w doskonałym strategicznie miejscu na wzgórzu naprzeciw ujścia Menu. Dwie legiony stacjonowały tu pod dowództwem Drususa, pasierba cesarza Augusta, w celu podboju północnej Germanii. Kolejny obóz powstał w Weisenau, prawdopodobnie w pobliżu osady celtyckiej noszącej imię boga Mogona. Był on patronem obozu, a później miasta.

Mogontiacum szybko stało się wojskowym, a następnie cywilnym centrum regionu. Cesarze wielokrotnie wykorzystywali Moguncję jako kwaterę główną podczas działań wojennych. W ślad za około 12 000 żołnierzy powstały osady rzemieślników i kupców – w pobliżu obu obozów. Stopniowo nad brzegiem Renu powstawały różne porty. Mieszkańcy wznosili wszystkie budowle typowe dla rzymskiego miasta: świątynie, fora, proste domy mieszkalne i miejskie wille dla zamożnych obywateli, pomniki bogów i termy. Poza osadami powstały drogi grobowe. Stały most łączył Moguncję z małą placówką Kastel po prawej stronie Renu już od 27 roku n.e. W pierwszym wieku powstał również teatr sceniczny na 10 000 miejsc.

Po niepokojach w roku czterech cesarzy 69/70 obóz został odbudowany z kamienia. Powstał rzymski wodociąg, który przez 9 kilometrów doprowadzał świeżą wodę z Finthen do obozu legionowego. Przed rokiem 90 Moguncja stała się stolicą nowej prowincji Górna Germania.

Rozkwit miasta trwał ponad dwa stulecia, aż w końcu w III wieku najazdy germańskie sprawiły, że granice imperium, limes, stały się coraz mniej bezpieczne. Około 250 roku wzniesiono kamienne mury miejskie, które w późniejszych latach wielokrotnie otaczały coraz mniejszy obszar. W 368 roku miasto zniszczył król Alemanów Rando, a w 406 roku po raz drugi plemiona Wandali, Suebów i Alanów. Ich atak poważnie dotknął miasto i zapoczątkował upadek rzymskiego Moguncji.