Mogontiacum était un lieu d'une importance capitale dans l'Antiquité romaine. La ville trouve son origine dans le camp légionnaire, le Castrum, situé à un emplacement stratégique sur les hauteurs face à l'embouchure du Main. Deux légions y furent stationnées sous le commandement de Drusus, le beau-fils de l'empereur Auguste, afin de conquérir le nord de la Germanie. Un autre camp fut construit près de Weisenau, probablement à proximité d'un village celte qui portait le nom du dieu Mogon. Ce dernier donna son nom au camp, puis plus tard à la ville. Mogontiacum

devint rapidement le centre militaire, puis civil, de la région. Les empereurs utilisèrent régulièrement Mayence comme quartier général lors de leurs campagnes militaires. Dans le sillage des quelque 12 000 soldats, des colonies d'artisans et de commerçants se formèrent à proximité des deux camps. Peu à peu, différents ports virent le jour sur les rives du Rhin. Les habitants construisirent tous les édifices typiques d'une ville romaine : temples, forums, maisons d'habitation simples et villas urbaines pour les citoyens aisés, monuments dédiés aux dieux et thermes. À l'extérieur des colonies, des voies funéraires se développèrent. Un pont solide reliait Mayence et le petit avant-poste de Kastel, sur la rive droite du Rhin, dès 27 après J.-C. Au Ier siècle, un théâtre pouvant accueillir 10 000 spectateurs fut également construit.

Après les troubles de l'année des quatre empereurs 69/70, le camp fut reconstruit en pierre. L'aqueduc romain fut construit, acheminant l'eau douce sur 9 kilomètres, de Finthen au camp de la légion. Avant l'an 90, Mayence devint la capitale de la nouvelle province de Germanie supérieure. La ville connut

deux siècles de prospérité jusqu'à ce que, au IIIe siècle, les invasions germaniques rendent de plus en plus précaires les frontières de l'Empire, le limes. Vers 250, un mur d'enceinte en pierre fut érigé, qui, au fil des ans, encercla un territoire de plus en plus petit. En 368, le prince alaman Rando dévasta la ville, puis en 406, ce fut au tour des tribus des Vandales, des Suèves et des Alains. Leur attaque frappa durement la ville et marqua le début du déclin de la Mayence romaine.