Mogontiacum, Roma Antik Çağı'nda olağanüstü öneme sahip bir yerdi. Şehrin kökeni, Main Nehri'nin ağzının karşısındaki tepede, stratejik açıdan mükemmel bir konumda yer alan lejyon kampı, yani Castrum'a dayanıyordu. İmparator Augustus'un üvey oğlu Drusus'un komutası altında, kuzey Germaniya'yı fethetmek üzere iki lejyon buraya konuşlandırıldı. Weisenau yakınlarında, muhtemelen Mogon tanrısının adını taşıyan bir Kelt yerleşiminin yakınında bir başka kamp kuruldu. Mogon, kampın ve daha sonra şehrin adının kaynağı oldu.

Mogontiacum kısa sürede bölgenin askeri ve ardından sivil merkezi haline geldi. İmparatorlar, Mainz'ı savaş girişimlerinde defalarca karargâh olarak kullandılar. Yaklaşık 12.000 askerin peşinden gelen zanaatkârlar ve tüccarlar, her iki kampın yakınında yerleşim yerleri kurdular. Ren kıyısında yavaş yavaş çeşitli limanlar ortaya çıktı. Sakinler, bir Roma kentine özgü tüm yapıları inşa ettiler: tapınaklar, forumlar, daha sade konutlar ve varlıklı vatandaşlar için şehir villaları, tanrılar için anıtlar ve hamamlar. Yerleşim yerlerinin dışında mezar yolları gelişti. Mainz ile Ren Nehri'nin sağ yakasındaki küçük karakol Kastel'i birbirine bağlayan sağlam bir köprü, M.S. 27'den beri mevcuttu. Birinci yüzyılda 10.000 kişilik bir sahne tiyatrosu da inşa edildi. Dört İmparator Yılı olarak bilinen 69/70'teki ayaklanmaların ardından

, kamp taşla yeniden inşa edildi. Finthen'den lejyon kampına 9 kilometreden fazla mesafede tatlı su taşıyan Roma su kanalı inşa edildi. M.S. 90'dan önce Mainz, yeni Obergermanien eyaletinin başkenti oldu.

Şehrin altın çağı iki yüzyıldan fazla sürdü, ta ki 3. yüzyılda Cermen saldırıları imparatorluğun sınırları olan Limes'i giderek güvensiz hale getirene kadar. M.S. 250 civarında taştan bir sur inşa edildi, ancak sonraki yıllarda bu sur giderek daha küçük bir alanı çevreler hale geldi. M.S. 368'de Alemanni prensi Rando şehri tahrip etti, M.S. 406'da ise Vandal, Suebi ve Alan kabileleri ikinci kez şehri tahrip etti. Saldırıları şehri ağır bir şekilde vurdu ve Roma Mainz'ının çöküşünü başlattı.