La synagogue de Mayence-Weisenau a été construite en 1737/38. La communauté juive de Weisenau représentant près d'un quart de la population du village au XVIIIe siècle, la synagogue a été érigée dans la Wormser Straße.

Lors du siège de Mayence en 1793, la synagogue fut gravement endommagée. Il fallut attendre 25 ans pour que les dégâts soient réparés. Au cours de la nuit de Cristal en 1938, les nazis pillèrent et profanèrent la synagogue de Weisenau. Craignant que les flammes ne se propagent aux maisons voisines, ils ne mirent toutefois pas le feu au bâtiment. En 1940, la synagogue et le terrain furent vendus de force et, après la guerre, transformés en hangar et en poulailler.

La synagogue tomba dans l'oubli, et ce n'est qu'en 1978 que l'importance initiale du bâtiment fut reconnue grâce à l'exposition « Les Juifs à Mayence ». Le bâtiment, situé dans un endroit caché, fut classé monument historique, cédé à la ville de Mayence et restauré avec l'aide de l'association de soutien fondée en 1993. La synagogue a été inaugurée le 27 mai 1996. Deux mikvés (bains rituels)
datant de différentes époques ont été découverts dans la cour avant de la synagogue. Ces mikvés datant de l'époque baroque et du milieu du XIXe siècle font de la synagogue de Weisenau un lieu unique en Allemagne.

Remarque : les visites de la synagogue de Weisenau ne sont possibles que sur rendez-vous.