Synagoga w Mainz-Weisenau została zbudowana w latach 1737/38. Ponieważ w XVIII wieku społeczność żydowska Weisenau stanowiła prawie jedną czwartą mieszkańców wsi, synagoga została zbudowana przy ulicy Wormser Straße.

Podczas oblężenia Moguncji w 1793 r. synagoga została poważnie uszkodzona. Dopiero 25 lat później uszkodzenia zostały naprawione. W nocy pogromu w 1938 r. naziści splądrowali i zbezcześcili synagogę w Weisenau. Ponieważ obawiano się, że ogień przeniesie się na sąsiednie domy, nie podpalono jednak budynku. W 1940 r. synagoga i działka zostały przymusowo sprzedane, a w okresie powojennym wykorzystywano je jako szopę i kurnik.

Synagoga popadła w zapomnienie, dopiero w 1978 roku pierwotne znaczenie budynku zostało ponownie docenione dzięki wystawie „Żydzi w Moguncji”. Ukryty budynek został objęty ochroną konserwatorską, przekazany stolicy kraju związkowego Moguncji i odrestaurowany przy pomocy stowarzyszenia wspierającego, założonego w 1993 roku. 27 maja 1996 roku synagoga została ponownie otwarta. Na dziedzińcu przed
synagogą znaleziono dwie mykwy (rytualne łaźnie), pochodzące z różnych epok. Te mykwy z okresu baroku i połowy XIX wieku sprawiają, że synagoga w Weisenau jest wyjątkowa w Niemczech.

Uwaga: zwiedzanie synagogi w Weisenau jest możliwe wyłącznie po wcześniejszym uzgodnieniu.