Mogontiacum era, nell’antichità romana, un luogo di straordinaria importanza. La città ebbe origine dall’accampamento legionario, il Castrum, situato in una posizione strategica privilegiata sull’altura di fronte alla foce del Meno. Due legioni furono stanziate qui per la conquista della Germania settentrionale sotto il comando supremo di Druso, figliastro dell'imperatore Augusto. Un altro accampamento sorse nei pressi di Weisenau, probabilmente vicino a un insediamento celtico che portava il nome del dio Mogon. Egli fu l'omonimo dell'accampamento e, in seguito, della città.

Mogontiacum si trasformò rapidamente nel centro militare e poi anche civile della regione. Gli imperatori utilizzarono ripetutamente Magonza come quartier generale durante le campagne militari. Sulla scia dei circa 12.000 soldati sorsero insediamenti di artigiani e mercanti, e precisamente in prossimità di entrambi gli accampamenti. A poco a poco, sulle rive del Reno sorsero diversi porti. Gli abitanti costruirono tutti gli edifici tipici di una città romana: templi, fori, abitazioni di tipo semplice e ville urbane per i cittadini benestanti, monumenti dedicati agli dei e terme. All'esterno degli insediamenti si svilupparono vie funerarie. Già dal 27 d.C. un ponte fisso collegava Magonza e il piccolo avamposto di Kastel, situato sulla riva destra del Reno. Nel I secolo sorse anche il teatro a platea con 10.000 posti a sedere.

Dopo i disordini dell'anno dei quattro imperatori 69/70, l'accampamento fu ricostruito in pietra. Fu realizzata l'acquedotto romano, che portava acqua potabile da Finthen all'accampamento della legione per oltre 9 chilometri. Prima dell'anno 90, Magonza divenne la capitale della nuova provincia della Germania Superiore.

Il periodo di massimo splendore della città durò oltre due secoli, finché nel III secolo le incursioni germaniche resero sempre più insicuri i confini dell’Impero, il Limes. Intorno al 250 fu eretta una cinta muraria in pietra, che negli anni successivi racchiuse un'area sempre più ridotta. Nel 368 il principe alemanno Rando devastò la città, nel 406 una seconda volta le tribù dei Vandali, dei Suebi e degli Alani. Il loro attacco colpì duramente la città e segnò l'inizio del declino della Magonza romana.