An der nördlichen Schwarzmeerküste gelegen siedelten hier bereits in der Antike diverse Ethnien wie die Skythen. Aufgrund von Ausgrabungen geht man davon aus, dass spätestens seit dem sechsten Jahrhundert vor Christus eine griechische Siedlung bestand.
Der Stadtname geht auf die griechische Kolonie Odessos zurück, die sich angeblich in der Gegend befand. Katharina II. gründete die Stadt aufgrund ihrer günstigen Lage, die es ermöglichte, einen Marine- und einen Handelshafen zu bauen. Der Hafen trug zur globalen Vernetzung Odessas bei. Einen kosmopolitischen Charakter erhielt die Stadt schon bald durch den Zuzug von Menschen aus vielen Teilen Europas. Bedeutend waren neben den Ukrainer:innen und Russ:innen die jüdische, griechische, französische, armenische, italienische und deutsche Gemeinschaft in der Stadt, die sich gegenseitig kulturell prägten.

Der Schriftsteller Alexander Sergejewitsch Puschkin schrieb über Odessa: „Die Stadt, wo die Luft von ganz Europa erfüllt ist, Französisch gesprochen wird und es europäische Zeitungen und Zeitschriften zu lesen gibt.“ Odessa galt bis ins 20. Jahrhundert als weltoffener kultureller Schmelztiegel.

Für Juden und Jüdinnen war es aufgrund eines Niederlassungsverbots zur Zarenzeit nicht möglich, in Moskau und Sankt Petersburg zu siedeln, deshalb kamen viele nach Odessa. Die Stadt wurde zum Anziehungspunkt für jüdische Menschen aus Russland und anderen Teilen Osteuropas. Doch das jüdische Herz der Stadt ging im Zweiten Weltkrieg im Holocaust während der Besetzung durch Nazideutschland verloren. 2017 waren nur noch 1,2 Prozent der Bevölkerung jüdisch.

Am 24. Februar 2022 begann der russische Überfall auf die Ukraine mit dem strategischen Ziel, die Küstenregion zu besetzen und Odessa einzunehmen. Bereits am ersten Tag wurden Luftangriffe auf die Stadt geflogen. Dieser Plan misslang durch die entschlossene Verteidigung der Stadt, Odessa  zählt bis heute zur freien Ukraine. Fast täglich greift Russland mit Raketen und Drohnen die Stadt an.

Im Oktober 2025 setzte der ukrainische Präsident Selenskyj eine Militärverwaltung in Odessa unter der Führung von Serhij Lysak ein. Diese arbeitet parallel zur zivilen Verwaltung unter dem neuen kommissarischen Bürgermeister Ihor Koval.

Bekannt ist Odessa für seine Schönheit und das milde Klima. Vor Putins Angriff lag die Zahl der Touristen bei drei Millionen pro Jahr. Seit dem Krieg bleiben die meisten Touristen aus dem Ausland fern, lediglich Soldaten und Menschen aus benachbarten Regionen besuchen die Stadt, um die scheinbare Idylle am Meer zu genießen.

Odessa verfügt über viele architektonische Sehenswürdigkeiten wie mehrere Grand Hotels, den aus dem 19. Jahrhundert stammenden Woronzowski-Palast, der im englischen Palaststil erbaut wurde und natürlich die Potemkin-Treppe, die mit ihren 192 Stufen von der Innenstadt zum Hafen führt. Die Deribasiwska-Straße - benannt nach dem spanischstämmigen Admiral und Mitgründer Odessas José de Ribas - ist die beliebteste Flaniermeile und beliebter Treffpunkt von Einheimischen. 

Als Wahrzeichen der Stadt gilt das prachtvolle Opernhaus, das von den Wienern Ferdinand Fellner und Hermann Helmer erbaut und 1887 eröffnet wurde. Es ist das schöpferische Meisterwerk der beiden Architekten. Entlang der Kante der Altstadt zum Hafen und Meer reihen sich Grünanlagen wie der Griechische Park, der Istanbuler Park und der Taras-Schewtschenko-Park. Hier wird der literarische Bezug der Stadt durch die Parkbänke in Form von aufgeschlagenen Büchern unmittelbar sichtbar.

Der Hafen von Odessa hat seit der russischen Annexion der Krim im Jahr 2014 an Bedeutung gewonnen. Er ist für die ukrainische Wirtschaft überlebenswichtig und gilt als größter ukrainischer Seehafen am Schwarzen Meer.

Odessa liegt 200 Kilometer von der Krim entfernt und ist für Schiffe aus Europa gut erreichbar. Vor dem russischen Überfall auf die Ukraine waren 10 500 Technologieunternehmen und 150 Tech-Firmen in Odessa ansässig. Seit Kriegsbeginn haben sich diese Zahlen deutlich erhöht, viele Firmen sind vor allem aus den östlichen Landesteilen nach Odessa gezogen. Die Stadt ist damit trotz des Krieges auf dem Weg zum "Technologie-Hub Nummer 1 der Ukraine".

Mit der Nationalen Metschnikow-Universität Odessa hat eine der ältesten und bedeutendsten Hochschulen der Ukraine in der Stadt ihren Sitz, zu der auch das Astronomische Observatorium Odessa gehört. Weitere Universitäten sind die Staatliche Polytechnische Universität, die Staatliche Marineuniversität, die Nationale Medizinische Universität, die Südukrainische Staatliche Pädagogische K.-D.-Uschinski-Universität und die Nationale Wirtschaftsuniversität. Darüber hinaus gibt es das Konservatorium und einige weitere Akademien wie beispielsweise die Militärakademie Odessa.

Odessa, auch als "Stadt des Lächelns" bekannt, beherbergt eine reiche Kulturlandschaft, gehört zum Weltkulturerbe und wird auch die Stadt der Bücher genannt. Ihr berühmtester literarischer Einwohner war im 19. Jahrhundert Alexander Puschkin.

Von den Zerstörungen des Krieges sind unter anderem auch bedeutende Kulturdenkmäler der Stadt betroffen. Im historischen Zentrum Odessas, das zum UNSESCO-Weltkulturerbe zählt, wurden mehrere Museen beschädigt. Angegriffen wurden das Archäologische Museum, das Schifffahrtsmuseum am Hafen und das Literaturmuseum, das in einem repräsentativen Gebäude untergebracht war. Schwer getroffen wurde auch die 1794 gegründete, bedeutende Verklärungskathedrale am Rande der Altstadt.

Seit 2015 bestand das Literaturfestival in Odessa, das jährlich internationale Autor:innen anzog.

Die südukrainische Küche vereint Einflüsse aus vielen angrenzenden Kulturräumen. 
Kartoffeln werden häufig in Gerichten verwendet. Das Nationalgericht ist Borschtsch, eine Gemüsesuppe mit roter Bete als Hauptzutat. Die Suppe hat in der Ukraine ihren Ursprung. Eine weitere ukrainische Spezialität sind Wareniki, gekochte Teigtaschen mit verschiedenen Füllungen, wie Pilzen, Fleisch oder Kartoffeln. Auch Fisch findet man hier öfter als in anderen Regionen der Ukraine.

Städtepartnerschaften entstehen meistens durch die Vergleichbarkeit der Größe, infrastruktureller Voraussetzungen sowie durch Besonderheiten einer Kommune. Die Städtepartnerschaft Mainz – Odessa gründet auf Solidarität mit der Ukraine, der Stadt und ihren Einwohnenden, die sich seit 2022 gegen die russischen Kriegsangriffe zur Wehr setzen.

Auf den ersten Blick gibt es zwischen Odessa und Mainz große Unterschiede: Odessa ist viermal so groß wie Mainz, Odessa ist eine junge Stadt, Mainz ist über 2000 Jahre alt. Dennoch gibt es viele Gemeinsamkeiten der beiden Städte – Odessa und Mainz passen gut zusammen. Beide Regionen gelten als Schmelztiegel vieler Kulturen, Sprachen und Religionen. Mainz und Odessa gehören jeweils zum größten Weinanbaugebiet ihres Landes. Beide Städte waren Zentren des jüdischen Lebens, heute zählt die jüdische Gemeinde in Mainz rund 1000 Mitglieder, darunter auch einige aus Odessa.